Genes reguladores u Hox en la evolución y conducta humana

El avance de la Paleogenética parece imparable en la actualidad. La obtención del material genético de diversos homínidos con las condiciones adecuadas para su estudio, ha posibilitado un importante avance sobre la comprensión de los mecanismos genéticos responsables de las diferencias morfológicas que nos distinguen. Científicos de la Universidad Hebrea de Jerusalén, del Instituto Max Planck de Leipzig y de las universidades de Oviedo y Cantabria han publicado por primera vez en la revista Science la reconstrucción de los mapas epigenéticos de los neandertales y los denisovanos, y los han comparado con los humanos modernos.

Aunque la noticia es de una gran importancia, la complejidad de la ciencia genética hace que en cierto modo sea confusa, y no se pueda valorar en toda su magnitud la trascendencia de su descubrimiento. Parece necesaria cierta aclaración sobre estos aspectos de genética humana.

El genoma humano

No es mi intención desarrollar el tema de la genética humana, sino de aclarar los términos y referencias que se usan en la noticia. En este contexto, hay que indicar la diferencia entre el genoma y el epigenoma.

- El genoma constituye la totalidad del material genético (ADN) que tiene cada célula de nuestro cuerpo, teniendo en cuenta que este conjunto es el mismo en todas las células corporales, ya sean de la piel, neuronas o hepatocitos del hígado. Parece asombroso que teniendo todas las células el mismo material genético, su manifestación histológica, fisiológica y anatómica sea tan diferente. La clave reside en la inactivación de gran parte del mismo, actuando solo el resto para configurar las características celulares de cada parte del cuerpo.

Los seres humanos empezamos nuestro desarrollo con la mayoría de los genes abiertos, es decir, totalmente activos para todas las funciones posibles. Como esto sería un disparate biológico, en el desarrollo del embrión se va produciendo una desactivación progresiva y selectiva de gran parte de los genes, actuando solo los característicos de cada zona del cuerpo. La pregunta que en seguida plantearíamos sería: ¿Cómo se produce esta desactivación tan selectiva? Evidentemente, en la actualidad no tenemos respuestas exactas para todas las preguntas, pero sí grandes avances en la aclaración de tan complejo proceso.

Lo que se ha descubierto hace ya bastantes años es que no todos los genes tienen las mismas funciones. Unos pocos adquieren la capacidad de regulación del resto, adquiriendo una alta responsabilidad en el desarrollo embrionario. A estos genes que debían de regular tal proceso se les llamó homeóticos u Hox. Tienen una importancia capital en el desarrollo correcto de todo ser vivo, pues, al ser los responsables de la identidad posicional, indican a las células del embrión en que región anatómica se encuentran y que estructura anatómica deben desarrollar y en qué grado. Por tanto, no producen en sí mismos nada, sino que indican a los demás genes (genes estructurales) el lugar, la tasa y/o el tiempo de actuación que deben de tener.

A su vez, estos genes Hox dependen de la acción de metilación en sus diversas cadenas de ADN. Nos preguntamos ¿Qué es la metilación? Consiste en la adición de un grupo metilo (-CH3, un átomo de carbono y tres de hidrógeno) a una de las cinco bases nitrogenadas que forman parte de los ácidos nucleicos (ADN y ARN). Es decir, una simple acción química puede cambiar la acción de los genes Hox, y estos modificar la formación embriológica y evolutiva del nuevo ser que se estaría gestando. Esta actividad de metilación nació evolutivamente como un sistema para inactivar a los transposones, antiguos genomas de virus que han perdido su capacidad infectiva pero conservan la de moverse de un sitio a otro por el genoma.

- El epigenoma. A estas acciones de importancia embriológica y evolutiva se las llama epigenéticas, donde lo que cambia no es el ADN sino su funcionalidad. Epigenoma es el conjunto de procesos químicos que actúan sobre (epi-) el genoma (ADN) y cambia su efecto hereditario, pero sin alterar su secuencia. Es decir, el epigenoma solo da instrucciones al genoma de cómo actuar.

En el trabajo anteriormente aludido se han secuenciado por primera vez el genoma completo de un neandertal, obtenido gracias al hueso de un pie de un individuo que vivió hace unos 50.000 años. Igualmente, el mismo equipo había descrito el genoma de un denisovano perteneciente a un grupo de humanos primitivos originarios de Siberia. Y ambos se han comparado con el genoma de los humanos actuales.

Cráneos de Humano neandertal y Humano moderno. Los dos tienen los mismos huesos, pero todos son diferentes en tamaño, grosor y forma.

Los patrones de metilación de las tres poblaciones son idénticos al 99% entre los humanos modernos y las dos especies antiguas. Lo importante reside en el 1% restante, y en los genes Hox donde se han encontrado diferentes cambios de metilación. Se han localizado dos genes Hox cuyo patrón de actividad difiere netamente entre las especies antiguas y la moderna. Estos genes forman filas en el genoma (del Hox1 al Hox13), y definen zonas igualmente consecutivas del cuerpo. Por ejemplo, cabeza, cuello, dorsales, lumbares y demás; u hombro, brazo, antebrazo, muñeca, palma de la mano y dedos. Los cambios de metilación en esos dos genes Hox se corresponden con las diferencias morfológicas entre los humanos antiguos y modernos, como la longitud del fémur, el tamaño de las manos y los dedos y la anchura de los codos y las rodillas.

Importancia evolutiva de estos procesos

No es difícil apreciar la gran trascendencia que tiene esta comprobación genética y epigenética. Un pequeño cambio epigenético, posiblemente producido por cambios ambientales (tanto internos de la madre como externos del medio por estudiar), es capaz de cambiar sustancialmente la anatomía de cada grupo humano. La selección natural solo actuaría negativamente si el embrión alterado no reuniera las condiciones fisiológicas necesarias para el progreso embrionario, y después de nacer si el medio ambiental y social impidiera su desarrollo hasta la edad de procreación para poder transmitir a sus descendentes su alteración epigenética.  

Este control puede abarcar a todas las estructuras corporales. Así, algunos pueden estar relacionados, por ejemplo, con la forma del esqueleto, lo que explicaría por qué unas poblaciones (neandertales) tenían una osamenta tan potente, con huesos más fuertes, anchos y cortos, frente a nuestro esqueleto que es mucho más frágil. Pero también otras diferencias observadas en el estudio se refieren a genes relacionados con el sistema cardiovascular, o el nervioso, y están asociados a enfermedades como el Alzheimer o la esquizofrenia. Esta misma relación de causa (alteración epigenética de genes Hox) y efecto (diferente desarrollo del órgano controlado) adquiere especial importancia para el estudio de la evolución de las capacidades cognitivas y su consecuente conducta en las poblaciones humanas del género Homo.

Aunque aún es pronto, parece posible que algún día podamos deducir todas las características de una especie partiendo solo de su genoma. Además, el estudio abre una nueva vía de investigación, porque el método informático empleado permitirá estudiar el ADN de otros individuos y especies extinguidas y secuenciar otras muestras para determinar sus epigenomas. La existencia de estos genes y su relación con las formas de producción evolutiva parezca un proceso de desarrollo muy actual, lo cierto es que su existencia es conocida desde hace muchos años.

Desde 1910 se conocen cambios genéticos o mutaciones que son capaces de alterar la organización y situación de diversas estructuras anatómicas. Las primeras en conocerse fueron las que mostraban el desarrollo de un determinado elemento anatómico en un lugar topográfico equivocado, dentro de la embriogénesis de la mosca del vinagre (Drosophila melanogaster). Se comprobó cómo se desarrollaba una mandíbula en el lugar topográfico donde debía de haber una anténula. A este tipo de alteraciones se las denominó mutaciones homeóticas, y los genes que debían de regular tal proceso se les llamó homeóticos u Hox. Estos genes tienen una importancia capital en el desarrollo correcto de todo ser vivo, pues, al ser los responsables de la identidad posicional, indican a las células del embrión en que región anatómica se encuentran y que estructura anatómica deben desarrollar. Por tanto, no producen en sí mismos nada, sino que indican a los genes estructurales el lugar, la tasa y/o el tiempo de actuación que deben de tener. Los estudios realizados sobre estos cambios morfológicos, tradicionalmente se han centrado en los experimentos con poblaciones de la mencionada Drosophila melanogaster, pues este insecto es ideal para analizar estos fenómenos biológicos, debido a lo fácil y rápido que se producen en ellas las mutaciones, y sus consecuentes cambios anatómicos en las sucesivas generaciones. Así, al final de la década de 1940 el biólogo Edward Lewis emprendió el análisis genético de tales mutaciones, descubriendo los primeros genes reguladores del diseño corporal en la mosca del vinagre. Estos genes organizaban el desarrollo del tórax, indicando la ubicación de sus diferentes partes anatómicas a lo largo del eje anteroposterior o longitudinal del embrión. Se les llamó genéricamente genes Bithorax (Casares y Sánchez-Herrero, 1995). En esta misma línea de investigación, en los años setenta, el equipo de Thomas C. Kaufman, descubrió un segundo grupo de genes homeóticos de la mosca que regulaban el correcto desarrollo posicional de la parte anterior del cuerpo del embrión. El complejo recibió el nombre de Antennapedia (De Robertis et al. 1990; McGinnis y Kuriosa, 1994).

Con posterioridad, se han ido descubriendo diversos genes que controlaban el desarrollo ontogénico o embriológico de diversas partes corporales, pero lo más curioso es que en todos ellos se vio una cadena de ADN con formas muy similares entre diferentes especies de invertebrados, lo que permitía la posibilidad de rastrear su presencia en otros seres vivos de mayor complejidad. Efectivamente, en recientes experimentos realizados por el biólogo Frank H. Ruddle, se han encontrado estas secuencias homeóticas en ratones. En 1986, el biólogo molecular Edoardo Boncinelli obtuvo éxitos similares con genes humanos, los cuales compartían un asombroso parecido con los complejos homeóticos de la mosca (De Robertis et al. 1990; McGinnis y Kuriosa, 1994). Estos genes homeóticos o reguladores producen determinadas proteínas, que funcionan como controladores de la acción de otros genes dentro del proceso de desarrollo embriológico de los seres vivos. Aunque su conocimiento en la actualidad esté limitado a la regulación del esquema corporal en las primeras fases del desarrollo ontogénico (Jacob, 1998), es lógico pensar que los que conocemos, u otros aún no descubiertos, deben de tener funciones específicas en las siguientes fases embriológicas, que afectaran a todos los órganos (Changeux, 1983; Flórez et al. 1999). Con estas conclusiones y los descubrimientos del estudio analizado, se puede afirmar que el desarrollo embrionario u ontogénico sería el resultado de la acción, jerarquizada y organizada de los genes reguladores, que indicarían a los múltiples genes estructurales dónde, cuándo y cuánto pueden comenzar  a operar en el proceso embriogénico.

El conocimiento de la acción de estos genes, les confiere un valor muy importante como posible causa del cambio evolutivo. Su descubrimiento permite comprender mejor el mecanismo de acción de los conceptos de heterocronías, como fuente de muchas de las variaciones morfológicas (García Barreno, 2000), siendo utilizados teóricamente por el modelo evolutivo de los equilibrios puntuados. Por tanto, puede decirse que, en gran medida, cuando vemos que una especie ha evolucionado en otra, lo que observamos es que su desarrollo ontogénico o embriológico ha cambiado (Sinha, 1996). Por tanto, hay que considerar a la embriogénesis como un proceso dinámico por medio del cual se produce la formación de los nuevos seres vivos, estando sometida a las leyes biológicas que regulan su desarrollo. Estas leyes limitan los cambios morfológicos a un estrecho margen de posibilidades de variación, pues toda alteración en este período ontogénico de desarrollo podría afectar globalmente a la fisiología del ser en formación. Si el cambio no consigue mantener un mínimo de estabilidad fisiológica, se llega fácilmente a imposibilitar la continuidad del desarrollo fetal, provocando el aborto.

La unión de la Genética y Embriología ha generado en la actualidad un nuevo campo científico denominado como Biología del Desarrollo (Evo-Devo. Evolution-Development) (Sean, 2005), de la cual parte la propia Genética del Desarrollo. La Biología del desarrollo puede explicarnos cómo, pequeñas variaciones genéticas en los genes reguladores de un organismo determinado, pueden producir cambios anatómicos importantes. El cambio tiene lugar no sólo en el órgano regulado por estos genes, sino también en las estructuras corporales que, en su desarrollo, tienen como base de inicio o configuración la anatomía anteriormente alterada. Así, un cambio morfológico producido por una mutación de un gen regulador, en un determinado momento de la ontogenia fetal, va a repercutir en las siguientes fases de la embriogénesis, sin que sean preciso nuevas alteraciones genéticas. Por tanto, es preciso distinguir dos tipos de cambios anatómicos en función de su origen. Primario, producido por la acción directa de la mutación genética, ya sea en los genes reguladores como en los estructurales. Secundario, como consecuencia indirecta de los cambios genéticos producidos con anterioridad, en función de la continuación del proceso embriológico. Pondremos un claro ejemplo relacionado con el mundo paleontológico y arqueológico. Existe una determinante relación entre el desarrollo ontogénico del cerebro y las diferentes partes del cráneo (base, neurocráneo y cara), de tal forma que la alteración del encéfalo debe de repercutir en la forma estructural de los huesos de la cabeza (Changeux, 1983; Lieberman, et al. 2000). La función de esta compleja estructura ósea es la de proteger al cerebro, por lo que debe ajustarse lo más exactamente posible a su forma anatómica, hecho que nos permite estudiar la impronta que el cerebro realiza en la cara interna de los huesos craneales (endomoldes). Sin embargo, el desarrollo óseo del cráneo no debe de interferir en el normal crecimiento cerebral, por lo que su definitiva forma anatómica estaría en gran parte condicionada por la configuración morfológica final del sistema nervioso central. Así, pequeñas y específicas mutaciones genéticas pueden producir cambios morfológicos importantes.

Relación con la conducta humana

Aunque pocas veces se ha tenido en cuenta, las características evolutivas de nuestro cerebro estarían muy relacionadas con la conducta que hemos podido desarrollar a lo largo de todo nuestro linaje humano. El tema de la evolución neurológica ya lo traté en el blog de Psicobiología del género Homo (Evolucióndel cerebro). A donde remito a aquellos que quieran profundizar en el tema. Ahora explicaré brevemente el proceso como base de la conducta humana.

La configuración embriológica de la corteza cerebral, puede darnos una idea sobre los principios de la evolución del córtex neurológico. Así, el aumento de superficie del córtex cerebral humano respecto del resto de los primates, puede ser explicado por medio de un aumento importante del número de neuronas corticales, durante la fase de su producción (Allman, 1990; Florez, et al. 1999; Rakic, 1995). Un pequeño aumento en el tiempo de producción de las unidades proliferativas, daría lugar a un aumento del número de columnas ontogénicas y su correspondiente aumento de la superficie del córtex cerebral, respetando la configuración histológica de la corteza y limitándose a un aumento cuantitativo (Changeux, 1983). El fenómeno puede explicarse muy fácilmente por medio de los procesos genéticos llamados heterocronías, en los cuales una pequeña alteración de los genes que controlan este tipo de división celular, es suficiente para justificar su producción (Florez, et al. 1999; Rakic, 1988; 1995).

Este aumento, presenta en las áreas de asociación terciarias un aspecto muy poco definido, siendo los estímulos externos los que con su influencia van a configurar las estructuras neurológicas que van a regular nuestra conducta. La importancia de las aferencias externas, tanto en el embrión como en el adulto, en la formación y extensión de las áreas citoarquitectónicas que, aunque tienen una conformación biológicamente predeterminada (protomapa), su extensión final será, en última instancia, determinada por la acción de las aferencias externas y de otras zonas corticales.

Respecto de la conducta, estos hechos tendrían una crucial importancia, pues se relacionan directamente con el concepto evolutivo de exaptación. Como tal se entiende las capacidades con el carácter de emergentes que aparecen después de realizado los cambios anatómicos que los hacen posibles, pero que no se crearon evolutivamente para realizar tal propiedad (Gould y Vrba, 1982).

* Allman, J. (1990): “Evolution of neocortex”. En Cerebral cortex (ed. A. Peters y E.G. Jones), Vol. 8. Academic Press, New York.

* Casares F. y Sánchez-Herrero, E. (1995): El complejo bithorax de la Drosophila melanogaster. Investigación y Ciencia. Marzo 1995. Prensa Científica S.A. Barcelona.

* Changeux, J-P. (1983): “L´homme neuronal”. Librairie Arthème Fayard.

* De Robertis, E. M.; Oliver, G. y Wright, Ch. (1996): Genes con homeobox y el plan corporal de los vertebrados. Investigación y Ciencia. Temas, nº3: Construcción de un ser vivo. Barcelona.

* Flórez, J. et al., (1999): Genes, cultura y mente: una reflexión multidisciplinar sobre la naturaleza humana en la década del cerebro. Servicio de publicaciones de la Universidad de Cantabria. Santander.

* Gould, S. J. y Vrba, E. S. (1982): Exaptation: a missing term in the science of form. Paleobiology 8.

* Lieberman, P. et al. (2000): Basicraneal influence on overall cranial shape. Journal of Human Evolution 38: 291-315.

* McGinnis, W. y Kuziora, M. (1994): Arquitectos moleculares del diseño corporal. Investigación y Ciencia. Abril. 1994. Prensa Científica. Barcelona.

* Rakic, P. (1995): “Evolution of neocortical parcellation: the perspective from experimental neuroembryology”. En Origins of the human brain. Changeux, J. P. y Chavaillon J. (Eds.). Clarendon Press. Oxford.

* Sean, B. C. (2005): Endless Forms Most Beautiful: The New Science of Evo Devo and the Making of the Animal Kingdom, W. W. Norton and Company.